Lan Khuê sinh ra trong gia đình nho giáo, có truyền thống hiếu học. Ba mẹ cô đều là giảng viên trường Đại học sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Ông cô chính là hiệu trưởng đầu tiên của Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh - GS, Nhà giáo nhân dân Trần Thanh Đạm.[2]

Học giỏi, thông minh nhưng lại muốn rẽ ngang trở thành người mẫu chuyên nghiệp, Lan Khuê gặp phải sự ngăn cản, phản đối của gia đình. Cô phải mất một thời gian dài để thuyết phục mẹ là giảng viên nghiêm khắc. Cô kể, sau khi thi vào khoa tiếng Đức của trường Đại học Khoa học Xã hội và Nhân văn TP Hồ Chí Minh, cô xin mẹ một năm để thử sức với con đường người mẫu chuyên nghiệp. Nếu cô khẳng định được bản thân ở con đường này, gia đình sẽ đồng ý để cô theo đuổi đam mê.